Minidispositivo hecho de ADN localiza células tumorales y las obliga a “mostrarse” ante las células inmunitarias

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Las primeras pruebas en UChicago son prometedoras para el tratamiento de tumores resistentes.

Una de las vías más prometedoras en el tratamiento del cáncer es restaurar la capacidad de nuestro sistema inmunológico para reconocer y atacar las células cancerosas.

Un equipo de químicos y biólogos de la Universidad de Chicago desarrolló un pequeño dispositivo que puede localizar células tumorales y obligarlas a revelarse a las células inmunitarias que patrullan.

En pruebas con ratones, esto resultó en la regresión del tumor.

“Cuando se trata de la administración de fármacos, el problema, como lo expresó el biólogo molecular Inder Verma, es la administración, administración y administración”, explicó Yamuna Krishnan, profesor del Departamento de Química y autor del estudio.

“Estos nanodispositivos de ADN ahora hacen que la administración de medicamentos sea hiperespecífica, lo que nos permite pensar en formas de tratar el cáncer sin matar la célula a la que se administra la terapia”.

El enfoque de estos nanodispositivos es un tipo particular de célula conocida como macrófagos asociados a tumores o TAM.

Los macrófagos son un tipo de célula inmunitaria que normalmente se supone que reconoce y elimina microbios, desechos celulares y otras sustancias extrañas de las células; pero si algo sale mal con ellos, pueden convertirse en una parte clave de los tumores cancerosos.

Los TAM pueden comprender hasta el 50% de la masa tumoral en el cáncer de mama triple negativo.

Sin embargo, “a pesar de la gran abundancia de TAM en los tumores sólidos, los mecanismos que subyacen a su impacto en el desarrollo del tumor y las estrategias terapéuticas para atacarlos no se conocen por completo“, dijo el coautor del estudio, Lev Becker, profesor asociado en el Departamento de Investigación del Cáncer de Ben May.

La importancia de estos TAM se remonta a cómo el sistema inmunitario reconoce las células cancerosas.

Hay una subpoblación de células inmunitarias llamadas células T CD8+ que son fundamentales para reconocer y eliminar las células cancerosas.

Estas células T CD8+ pueden activarse contra amenazas uniéndose a estructuras moleculares llamadas “antígenos” en la superficie de los macrófagos cancerosos.

Sin embargo, esta estrategia sale mal cuando los TAM no presentan antígenos, por lo que las células T no tienen nada que reconocer.

El grupo de Becker descubrió que los TAM albergaban un alto nivel de un tipo de enzima llamada cisteína proteasa.

Sabían que estas enzimas particulares viven en los lisosomas, que funcionan como el “estómago” de la célula, por lo que la idea de Becker fue que podrían estar “digiriendo en exceso” los antígenos tumorales, ocultando así a las células cancerosas del patrullaje de las células T CD8+.

Para probar esta idea, el grupo de Becker necesitaba probar que el problema realmente residía en los lisosomas que devoraban los antígenos.

Así que usaron ratones cuyos macrófagos carecían de una proteína que regula los niveles y la actividad de las enzimas lisosomales.

Descubrieron que, de hecho, los lisosomas en los TAM de estos ratones no estaban destruyendo tanto los antígenos.

Esto finalmente permitió que las células T CD8+ “vieran” y atacaran el tumor.

A continuación, necesitaban encontrar una manera de abordar este proceso terapéuticamente.

Mientras tanto, Krishnan, un experto en nanotecnología de ADN, había desarrollado recientemente la experiencia para enviar diminutos nanodispositivos hechos de ADN directamente a los lisosomas de células inmunitarias específicas en organismos modelo como gusanos y peces cebra.

Los dos laboratorios se unieron para superar este desafío.

Kasturi Chakraborty, exestudiante de posgrado del laboratorio de Krishnan y ahora becario postdoctoral en el laboratorio de Becker, desarrolló un diminuto nanodispositivo de ADN que administraba un inhibidor de cisteína proteasa.

Cuando Chang Cui, un estudiante de posgrado en el laboratorio de Becker, lo inyectó en un ratón con un tumor, este nanodispositivo se dirigió preferentemente a los lisosomas dentro de los TAM, donde impidió que las enzimas destruyeran los antígenos, haciéndolos nuevamente “visibles” para las células inmunitarias que patrullan.

La combinación de este nanodispositivo de ADN con quimioterapia de primera línea condujo a una regresión sostenida del tumor en un modelo de cáncer de mama triple negativo en pruebas con ratones.

Este resultado fue emocionante porque este tipo de cáncer es particularmente difícil de tratar.

También es un enfoque fundamentalmente diferente de la forma estándar en que los investigadores piensan sobre el tratamiento del cáncer:

“Cuando apuntamos a un medicamento, el éxito generalmente significa que has matado la célula a la que querías apuntar“, dijo Krishnan.

“Sin embargo, en nuestro enfoque, nuestra intención no era matar las células objetivo, sino reprogramarlas y cambiar su carácter.

Una vez que el nanodispositivo enciende el interruptor en un TAM, la inmunidad natural se encarga del resto”.

Los investigadores esperan que esta nueva entrega específica de orgánulos utilizando nanodispositivos de ADN sea la próxima generación de orientación de fármacos.

Incluso podría ir más allá del cáncer, porque la entrega específica a los macrófagos podría afectar una amplia gama de enfermedades en las que la inmunidad ha fallado, dijeron los científicos.

“No verías este trabajo solo en un laboratorio de química o solo en un laboratorio de inmunología”, dijo Chakraborty.

“En UChicago, los químicos y los biólogos están en el mismo edificio, por lo que hay un flujo fácil de interacciones y el entorno realmente fomenta la ciencia interdisciplinaria”.

Fuente: Nature Nanotechnology