Crean genoma con más del 50% de ADN sintético

Biólogos han producido una cepa de levadura cuyo genoma está compuesto en más de un 50% de ADN sintético.

La levadura de cerveza estándar (Saccharomyces cerevisiae) almacena su huella genética en 16 cromosomas.

En la nueva cepa, 6,5 de esos cromosomas fueron editados y sintetizados en el laboratorio, y uno adicional fue cosido a partir de fragmentos editados del código genético de la levadura.

La hazaña es el último hito para un grupo de laboratorios, llamado consorcio Sc2.0, que ha estado intentando crear una cepa de levadura con un genoma totalmente sintético durante 15 años.

Algunos virus y bacterias ya han sido diseñados para tener genomas completamente sintéticos, pero todos tienen estructuras genéticas simples: la bacteria Escherichia coli, por ejemplo, tiene un solo cromosoma.

También han tenido una configuración interna simple: las bacterias, por ejemplo, son procariotas, lo que significa que son células individuales, sin un núcleo que contenga sus cromosomas.

Si el grupo Sc2.0, que incluye investigadores de laboratorios de Asia, Europa, América del Norte y Oceanía, puede lograr su objetivo, su levadura modificada será el primer eucariota con un genoma totalmente sintético.

(Los eucariotas son organismos con células que almacenan su material genético en un núcleo e incluyen humanos, plantas y animales).

El equipo Sc2.0 espera manipular su levadura de cerveza sintética para que algún día pueda producir drogas y combustibles, en lugar de cerveza.

Pero la búsqueda tiene otros beneficios, dice Jef Boeke, biólogo sintético de la Universidad de Nueva York y líder del proyecto.

Al modificar el organismo sin interferir con su supervivencia, “aprendemos mucho sobre la biología de la levadura”, dice.

Nili Ostrov, director científico de Cultivarium, una empresa sin fines de lucro en Watertown, Massachusetts, que desarrolla herramientas para bioingenieros, dice que Sc2.0 está “superando los límites de lo que podemos diseñar en biología”.

Históricamente, los ingenieros genéticos se han centrado en modificar genes individuales en organismos.

Ahora, los biólogos pueden ver qué sucede cuando rediseñan cromosomas completos.

“Esto le permite hacer preguntas que antes no podía hacer“, dice Ostrov.

En el proceso, el proyecto está desarrollando métodos que podrían hacer avanzar la ingeniería biológica, afirma.

Uno de los principales objetivos de Sc2.0 es eliminar posibles fuentes de inestabilidad en el genoma de la levadura.

Una de esas fuentes son grandes extensiones de ADN repetitivo que no codifican nada, pero que pueden recombinarse entre sí mediante procesos naturales, provocando importantes cambios estructurales en el genoma.

Los biólogos sintéticos quieren tener un control total de su levadura modificada, por lo que el equipo revisó el genoma de S. cerevisiae con programas de computadora para encontrar regiones altamente repetitivas y luego las eliminó.

Estas secuencias son en realidad “parásitos del genoma”, dice Boeke.

Otro cambio que hicieron los investigadores para reducir las inestabilidades fue eliminar de los cromosomas todos los segmentos de ADN que codifican el ARN de transferencia y reubicarlos en un “neocromosoma” completamente sintético.

Los ARN de transferencia (ARNt) son cruciales para el funcionamiento de una célula: transportan aminoácidos a un aparato que utiliza las moléculas para producir proteínas.

Pero las secuencias de ADN que los codifican “son puntos críticos de inestabilidad“, dice Boeke.

Por lo tanto, trasladarlos a su propio cromosoma nuevo, diseñado para una mayor estabilidad, fue una forma para que el equipo pudiera controlar mejor la levadura sintética y explorar los límites de la biología.

Para reunir los 7,5 cromosomas sintéticos en una sola célula, el equipo creó cepas de levadura que contenían cada una de los cromosomas editados, junto con las versiones naturales de todos los demás.

Luego criaron dos de las cepas y seleccionaron descendencia que contenía dos cromosomas editados diferentes.

Luego, esas cepas se criaron para agregar otro cromosoma editado, y así sucesivamente.

Incluso con todos los grandes cambios en los cromosomas, las células que terminaron con los 7,5 cromosomas sobrevivieron y pudieron replicarse, dice Boeke.

Aunque el proceso de creación de células llevó mucho tiempo, lo que realmente ralentizó las cosas fue la depuración, dice Boeke.

Los investigadores primero tuvieron que probar si cada célula de levadura con un nuevo cromosoma sintético era viable (lo que significa que podía sobrevivir y funcionar normalmente) y luego solucionar cualquier problema modificando el código genético.

Cuando dos o más cromosomas sintéticos están dentro de la misma célula, esto puede dar lugar a nuevos errores que deben corregirse, por lo que el problema de depuración se vuelve más complejo a medida que avanza el proceso.

El proyecto Sc2.0 está permitiendo a los científicos probar preguntas que antes eran imposibles, dice Ostrov; por ejemplo, “¿Qué sucede cuando se introducen cromosomas que no estaban allí antes?”

Boeke dice que el equipo ahora está trabajando para reemplazar los cromosomas naturales restantes con cromosomas completamente sintéticos, agregando nuevos cromosomas uno a la vez y luego depurando el sistema cada vez más complejo.

“Hará falta mucho tiempo para volver a hacerlo”, afirma.

Fuente: Nature