En un chip replican funciones inmunitarias humanas y respuestas a las vacunas

Para citar las palabras simples pero extremadamente precisas del veterano escritor científico Ed Yong en The Atlantic, “El sistema inmunológico es muy complicado“.

Como dejó muy claro la pandemia de COVID-19, la ciencia aún no comprende completamente los sofisticados mecanismos de defensa que nos protegen de los microbios invasores.

¿Por qué algunas personas no muestran síntomas cuando se infectan con el SARS-CoV-2 mientras que otras sufren fiebres intensas y dolores corporales?

¿Por qué algunos sucumben a las tormentas de citoquinas creadas por el propio cuerpo? Todavía nos faltan respuestas exactas a estas preguntas.

Los científicos de hoy, sin embargo, ahora tienen una nueva herramienta para ayudarlos a desentrañar los misterios del sistema inmunológico, gracias a un grupo de investigadores del Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en la Universidad de Harvard.

Cultivaron células B y T humanas dentro de un dispositivo Microfluidic Organ Chip y las persuadieron para que formaran espontáneamente folículos linfoides funcionales, estructuras que residen en los ganglios linfáticos y otras partes del cuerpo humano que median las respuestas inmunitarias.

Consisten en diferentes cámaras que albergan células B y células T “vírgenes“, que juntas inician la cascada de eventos que conducen a una respuesta inmunitaria completa cuando se exponen a un antígeno específico.

Además de permitir a los investigadores probar la función normal del sistema inmunitario, estos chips de folículos linfoides (LF) también se pueden usar para predecir las respuestas inmunitarias a varias vacunas y ayudar a seleccionar las que mejor funcionan, lo que ofrece una mejora significativa con respecto a los modelos preclínicos existentes, como las células en un plato y primates no humanos.

“Los animales han sido los modelos de investigación estándar para desarrollar y probar nuevas vacunas, pero sus sistemas inmunológicos difieren significativamente del nuestro y no predicen con precisión cómo responderán los humanos a ellos.

Nuestro chip LF ofrece una manera de modelar la compleja coreografía de las respuestas inmunitarias humanas a la infección y la vacunación, y podría acelerar significativamente el ritmo y la calidad de la creación de vacunas en el futuro”, dijo la primera autora Girija Goyal, Ph.D., Senior Científica de planta en el Instituto Wyss.

Como muchos grandes descubrimientos científicos, el proyecto LF Chip es el resultado de una casualidad en el laboratorio.

Goyal y otros científicos del Instituto Wyss querían investigar cómo las células B y T que circulan en la sangre cambiarían su comportamiento una vez que entraran en un tejido, por lo que obtuvieron esas células de muestras de sangre humana y las cultivaron dentro de un dispositivo de microfluidos Organ Chip para replicar condiciones que experimentarían cuando se encontraran con un órgano.

Cuando las células se colocaron dentro de uno de los dos canales dentro del dispositivo, no sucedió nada extraordinario, pero cuando los investigadores iniciaron el flujo de medio de cultivo a través del otro canal para alimentar las células, se sorprendieron al ver que las células B y T comenzaron a funcionar para autoorganizarse espontáneamente en estructuras 3D dentro del Organ Chip que parecían similares a los “centros germinales“: estructuras dentro de los LF donde tienen lugar reacciones inmunes complejas.

“Fue tan inesperado que nos alejamos por completo del experimento original y nos enfocamos en tratar de descubrir qué eran”, dijo Goyal.

Cuando los investigadores comenzaron a investigar las misteriosas estructuras que se habían formado dentro del Organ Chip en condiciones de flujo, descubrieron que las células secretaban una sustancia química llamada CXCL13.

CXCL13 es un sello distintivo de la formación de LF, tanto dentro de los ganglios linfáticos como en otras partes del cuerpo en respuesta a la inflamación crónica, como en el cáncer y las enfermedades autoinmunes.

El equipo también descubrió que las células B dentro de los LF que se autoensamblaron en el chip también expresaron una enzima llamada citidina desaminasa inducida por activación (AID), que es fundamental para activar las células B contra antígenos específicos y no está presente en las células B circulando en la sangre.

Ni CXCL13 ni AID estaban presentes en las células que se cultivaron en una placa 2D estándar, lo que sugiere que los científicos habían creado con éxito LF funcionales a partir de células sanguíneas circulantes.

En los LF del cuerpo humano, las células B activadas maduran y se diferencian en múltiples tipos de células de progenie, incluidas las células plasmáticas, que secretan grandes cantidades de anticuerpos contra un patógeno específico.

El equipo detectó la presencia de células plasmáticas en los chips LF después de aplicar varios estímulos utilizados en el laboratorio para activar las células B, como la combinación de la citoquina IL-4 y un anticuerpo anti-CD40, o bacterias muertas.

Sorprendentemente, las células plasmáticas se concentraron en grupos dentro de los LF, como lo serían in vivo.

“Estos hallazgos fueron especialmente emocionantes porque confirmaron que teníamos un modelo funcional que podría usarse para desentrañar algunas de las complejidades del sistema inmunitario humano, incluidas sus respuestas a múltiples tipos de patógenos”, dijo Pranav Prabhala, técnico de Wyss. Institute y segundo autor del artículo.

Ahora que los científicos tenían un modelo LF funcional que podía iniciar una respuesta inmunitaria, exploraron si su chip LF podría usarse para replicar y estudiar la respuesta del sistema inmunitario humano a las vacunas.

En el cuerpo humano, la vacunación induce a unas células especiales llamadas células dendríticas a absorber el patógeno inyectado y migrar a los ganglios linfáticos, donde presentan fragmentos del mismo en su superficie.

Allí, estas células presentadoras de antígenos activan las células B con la ayuda de las células T locales en el LF, lo que hace que las células B se diferencien en células plasmáticas que producen anticuerpos contra el patógeno.

Para replicar este proceso, los investigadores agregaron células dendríticas a los chips LF junto con células B y T de cuatro donantes humanos separados.

Luego inocularon los chips con una vacuna contra la cepa de influenza H5N1 junto con un adyuvante llamado SWE que se sabe que estimula las respuestas inmunitarias a la vacuna.

“Nuestro chip LF ofrece una forma de modelar la compleja coreografía de las respuestas inmunitarias humanas a la infección y la vacunación, y podría acelerar significativamente el ritmo y la calidad de la creación de vacunas en el futuro”.

Los chips LF que recibieron la vacuna y el adyuvante produjeron significativamente más células plasmáticas y anticuerpos contra la influenza que las células B y T cultivadas en cultivos 2D o los chips LF que recibieron la vacuna pero no el adyuvante.

Luego, el equipo repitió el experimento con células de ocho donantes diferentes, esta vez utilizando la vacuna contra la influenza FluzoneⓇ disponible comercialmente, que protege contra tres cepas diferentes del virus en humanos.

Una vez más, las células plasmáticas y los anticuerpos contra la influenza estaban presentes en cantidades significativas en los chips LF tratados.

También midieron los niveles de cuatro citocinas en los chips LF vacunados que se sabe que son secretados por las células inmunitarias activadas y encontraron que los niveles de tres de ellas (IFN-γ, IL-10 e IL-2) eran similares a los encontrados en el suero de humanos que habían sido vacunados con FluzoneⓇ.

Los investigadores de Wyss ahora están usando sus chips LF para probar varias vacunas y adyuvantes en colaboración con compañías farmacéuticas y la Fundación Gates.

“La oleada de esfuerzos de desarrollo de vacunas provocada por la pandemia de COVID-19 fue impresionante por su velocidad, pero el aumento de la demanda de repente hizo que los modelos animales tradicionales escasearan los recursos.

El chip LF ofrece un modelo más económico, más rápido y más predictivo para estudiar las respuestas inmunitarias humanas tanto a las infecciones como a las vacunas, y esperamos que agilice y mejore el desarrollo de vacunas contra muchas enfermedades en el futuro”, dijo el autor correspondiente Donald Ingber, M.D., Ph.D., quien es el Director Fundador del Instituto Wyss, así como el Profesor Judah Folkman de Biología Vascular en la Escuela de Medicina de Harvard (HMS) y el Hospital Infantil de Boston, y Profesor de Bioingeniería en la Escuela de Ingeniería John A. Paulson de Harvard y Ciencias Aplicadas.

Fuente: WYSS Institute