Identificado el mecanismo celular clave que impulsa la enfermedad de Alzheimer

El desciframiento del mecanismo por el que se acumula «microglía oscura» en el cerebro de los enfermos abre las puertas al desarrollo de terapias farmacológicas que podrían ralentizar e incluso posiblemente revertir el desarrollo de esta devastadora demencia.

Investigadores del CUNY Advanced Science Research Center (CUNY ASRC), en Estados Unidos, han identificado un mecanismo clave que conecta el estrés celular en el cerebro con la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

El estudio destaca el papel central de la microglía, las principales células inmunitarias del cerebro, en las respuestas tanto protectoras como perjudiciales relacionadas con esta enfermedad neurodegenerativa.

La enfermedad de Alzheimer es la primera causa de demencia neurodegenerativa en el mundo, y su incidencia guarda relación con el envejecimiento de la población.

En 2015, se estimaba que aproximadamente 47 millones de personas en todo el mundo vivían con demencia.

Según las proyecciones demográficas, si la prevalencia actual de la enfermedad permanece estable, esta cifra podría aumentar dramáticamente, alcanzando alrededor de 130 millones para el año 2050.

La microglía, frecuentemente descrita como la primera línea de defensa del cerebro, ha sido reconocida como un actor crucial en la patogénesis del Alzheimer.

Estas células desempeñan un papel ambivalente: mientras algunas contribuyen a proteger la salud cerebral, otras agravan la neurodegeneración.

Este carácter dual ha convertido a las distintas poblaciones microgliales en un foco prioritario de investigación.

El estudio fue liderado por Pinar Ayata, investigadora principal y profesora de la Iniciativa en Neurociencia del ASRC de la CUNY, así como por investigadores los programas de Biología y Bioquímica del Centro de Posgrado de la misma institución.

Su trabajo ofrece nuevas perspectivas sobre las funciones específicas de la microglía, un avance crucial en la lucha contra el alzhéimer.

“Nos propusimos identificar qué caracteriza a las microglías dañinas en la enfermedad de Alzheimer y cómo podemos abordarlas terapéuticamente.

Hemos identificado un nuevo fenotipo de microglía neurodegenerativa en el alzhéimer, definido por una vía de señalización vinculada al estrés.”, dijo Pinar Ayata, profesora de la Iniciativa en Neurociencia del ASRC de la CUNY.

El equipo de investigación descubrió que la activación de esta vía de estrés, conocida como la respuesta de estrés integrado (ISR, por sus siglas en inglés), lleva a las microglías a producir y liberar lípidos tóxicos.

Estos lípidos dañan tanto a las neuronas como a las células progenitoras de oligodendrocitos, dos tipos celulares esenciales para la función cerebral y que se encuentran entre los más afectados en la enfermedad de Alzheimer.

El bloqueo de esta respuesta de estrés o la vía de síntesis de lípidos logró revertir los síntomas del alzhéimer en modelos preclínicos con animales, lo que marca un avance prometedor en la búsqueda de tratamientos efectivos contra esta enfermedad, hoy por hoy, incurable.

Los principales hallazgos de esta investigación son los siguientes:

Microglía oscura y enfermedad de Alzheimer. A través de microscopía electrónica, los investigadores detectaron una acumulación de la denominada microglía oscura, un subconjunto de microglía relacionado con el estrés celular y la neurodegeneración, en tejidos cerebrales post mortem de pacientes con alzhéimer. Estas células se encontraban en niveles que duplicaban los observados en personas mayores sin la enfermedad.

Secreción de lípidos tóxicos. La activación de la vía de respuesta de estrés integrado (ISR) en la microglía fomenta la producción y liberación de lípidos tóxicos. Estos contribuyen a la pérdida de sinapsis, uno de los marcadores principales de la enfermedad de Alzheimer.

Potencial terapéutico. En modelos preclínicos con ratones, la inhibición de la activación de la ISR o de la síntesis de lípidos previno tanto la pérdida de sinapsis como la acumulación de proteínas tau neurodegenerativas. Estos resultados sugieren un camino prometedor para el desarrollo de nuevas terapias contra el Alzheimer.

«Estos hallazgos destacan un vínculo fundamental entre el estrés celular y los efectos neurotóxicos de la microglía en la enfermedad de Alzheimer», afirma Anna Flury, coautora principal del estudio, integrante del laboratorio de Ayata y estudiante de doctorado en el Programa de Biología del Centro de Postgrado de la CUNY.

Y añade:

Apuntar a esta vía podría abrir nuevas oportunidades terapéuticas, ya sea bloqueando la producción de lípidos tóxicos o evitando la activación de fenotipos microgliales dañinos».

Esta investigación resalta el potencial de desarrollar medicamentos dirigidos específicamente a poblaciones microgliales o a los mecanismos inducidos por el estrés que las activan.

«Tratamientos de este tipo podrían ralentizar de forma significativa, o incluso revertir, la progresión de la enfermedad de Alzheimer, brindando esperanza a millones de pacientes y sus familias», señala Leen Aljayousi, coautora principal, también integrante del laboratorio de Ayata y estudiante de doctorado en el Programa de Biología del Centro de Postgrado de la CUNY.

El estudio marca un avance significativo en la comprensión de los mecanismos celulares subyacentes del alzhéimer y enfatiza la relevancia de la salud microglial para preservar la función cerebral general.

Fuente: Cell