Inmunoterapia contra el alzhéimer se muestra prometedora en un estudio con ratones

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Un anticuerpo especial moviliza las células del sistema inmunológico para eliminar las placas amiloides, unos depósitos anormales de proteínas que se acumulan en el cerebro de las personas con este tipo de demencia.

Aplicado a ratones, el anticuerpo reduce las alteraciones conductuales.

La enfermedad de Alzheimer comienza con una proteína pegajosa llamada beta amiloide que se acumula en placas en el cerebro, lo que desencadena una cascada de acontecimientos que provoca atrofia cerebral y deterioro cognitivo.

La nueva generación de fármacos contra el alzhéimer, los primeros que han demostrado cambiar el curso de la enfermedad, actúa marcando la proteína beta amiloide para que las células inmunitarias del cerebro la eliminen.

Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis (EE. UU.) han encontrado una forma diferente y prometedora de eliminar las placas nocivas: movilizando directamente las células inmunitarias para que las consuman.

Los investigadores demostraron que la activación con un anticuerpo de unas células inmunitarias llamadas microglía reduce las placas amiloides en el cerebro y mitiga los trastornos de comportamiento en ratones con una enfermedad similar al alzhéimer.

El enfoque podría tener implicaciones más allá del alzhéimer.

Las aglomeraciones tóxicas de proteínas cerebrales son comunes en muchas enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la enfermedad de Huntington.

Alentados por los resultados del estudio, los investigadores están explorando otras posibles inmunoterapias, fármacos que aprovechan las virtudes del sistema inmunitario, para eliminar del cerebro proteínas basura que se cree que hacen avanzar estas y otras enfermedades.

“Al activar la microglía en general, nuestro anticuerpo puede eliminar las placas de beta amiloide en ratones, y potencialmente podría eliminar otras proteínas dañinas en otras enfermedades neurodegenerativas, caso de la enfermedad de Parkinson”, explica Marco Colonna, patólogo e inmunólogo del BJC Institute of Health.

La microglía rodea las placas para crear una barrera que controla la propagación de la proteína dañina.

También pueden engullir y destruir las proteínas de la placa, pero en la enfermedad de Alzheimer no suelen hacerlo.

El origen de su pasividad podría estar en una proteína llamada ApoE, que es un componente de las placas amiloides.

Las proteínas ApoE de la placa se unen a un receptor, el LILRB4, de la microglía que rodea las placas, y las inactiva, según Yun Chen, coautor del estudio.

Por razones que aún se desconocen, los investigadores descubrieron que, en ratones y personas con la enfermedad de Alzheimer, la microglía que rodea las placas produce y sitúa la LILRB4 en su superficie celular.

Esto inhibe su capacidad de controlar la formación de placas dañinas al unirse a la ApoE.

El otro firmante principal del trabajo, el doctor Jinchao Hou, que actualmente trabaja en el Hospital Infantil de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang, en la provincia china de Zhejiang, trató a ratones con placas de beta amiloide en sus cerebros con un anticuerpo improvisado en el laboratorio que impedía que la ApoE se uniera al LILRB4.

Tras colaborar con el doctor Yongjian Liu, profesor de Radiología del Instituto Mallinckrodt de Radiología de la Universidad de Washington, para confirmar que el anticuerpo llegaba hasta el cerebro, los investigadores descubrieron que la microglía activada era capaz de engullir y eliminar las placas de beta amiloide.

La eliminación de las placas de beta amiloide en ratones también alivia el comportamiento de riesgo.

Las personas con EA pueden carecer de memoria de experiencias pasadas que sirvan de base a sus decisiones.

Pueden adoptar conductas de riesgo, lo que les hace vulnerables a ser víctimas de fraudes o abusos financieros.

Tratar a los ratones con un anticuerpo para eliminar las placas resultó prometedor para alterar el comportamiento.

Tras la formación de placas de beta amiloide en el cerebro, otra proteína cerebral, la tau, se enreda en el interior de las neuronas.

En esta segunda fase de la enfermedad, las neuronas mueren y aparecen los síntomas cognitivos.

Se han observado niveles elevados de LILRB4 y APOE en pacientes con EA en esta última etapa, explicó Chen.

Es posible que impedir que las proteínas interactúen y activen la microglía pueda alterar las últimas fases de la enfermedad.

En futuros estudios, los investigadores probarán el anticuerpo en ratones con ovillos de tau.

Los fármacos dirigidos directamente contra las placas amiloides pueden provocar un efecto secundario potencialmente grave.

En los enfermos de alzhéimer, las proteínas amiloides se acumulan en las paredes de las arterias del cerebro y en otras partes del tejido cerebral.

La eliminación de las placas de los vasos sanguíneos cerebrales puede desencadenar hinchazón y hemorragias, un efecto secundario conocido como ARIA.

Este efecto secundario se observa en algunos pacientes que reciben lecanemab, un anticuerpo monoclonal aprobado por la Food and Drug Administration para tratar el alzhéimer.

Los ratones utilizados en este estudio carecían de placas amiloides en los vasos sanguíneos, por lo que los investigadores no pudieron evaluar qué ocurre cuando se eliminan las placas de los vasos sanguíneos.

Están trabajando con un modelo de ratón diferente, que sí tiene placas en las arterias cerebrales, para comprender si este nuevo enfoque también conlleva un riesgo de ARIA.

“El lecanemab, como primer anticuerpo terapéutico capaz de modificar el curso de la enfermedad, confirmó la importancia de la proteína beta amiloide en la progresión de la enfermedad de Alzheimer, dice el neurobiólogo David Holtzman.

Y añade: Y abrió nuevas oportunidades para desarrollar otras inmunoterapias que utilicen métodos diferentes para eliminar las proteínas dañinas del cerebro”.

Fuente: Rexmolon