Inteligencia artificial para buscar puntos débiles en bacterias patógenas

Las bacterias llevan a cabo muchas funciones que son clave para su supervivencia, como la producción de la energía que necesitan, la replicación del ADN y la división celular para reproducirse, o la síntesis de la membrana celular para protegerse e interactuar con el entorno, entre otras.

En todos estos procesos intervienen complejos que requieren una acción coordinada de un conjunto de proteínas que son esenciales: sin ellas los procesos no se desarrollan y la bacteria muere.

Por eso, conocer en detalle cómo se regulan estos procesos básicos, qué proteínas intervienen en ellos y cómo interactúan es fundamental para comprender los mecanismos de crecimiento, reproducción y supervivencia de las bacterias.

Las técnicas experimentales utilizadas hasta ahora han permitido identificar millones de interacciones entre proteínas y miles de estructuras de estas proteínas, pero son datos en bruto que dan un número muy grande de falsos positivos, de interacciones que, en realidad, no tienen ningún valor.

Con los modelos de inteligencia artificial desarrollados recientemente, como AlphaFold2, se ha podido obtener estructuras de proteínas con una precisión similar a los métodos experimentales, diferenciando entre interacciones genuinas entre proteínas e interacciones falsas (falsos positivos).

Investigadores del Departamento de Bioquímica y de Biología Molecular de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB) han empleado el modelo de inteligencia artificial AlphaFold2 para predecir el conjunto de interacciones entre proteínas que son esenciales para la supervivencia de las bacterias, un total de 1.402 posibles interacciones que conforman el mapa más completo de lo que se llama interactoma esencial de las bacterias.

Todas estas interacciones amplían los conocimientos sobre los mecanismos de acción que necesitan las bacterias para sobrevivir y permiten identificar qué interacciones entre proteínas pueden ser dianas para el desarrollo de nuevos antibióticos.

“Hemos conseguido un mapa del interactoma esencial de las bacterias en el que se recogen todas las interacciones que son fundamentales para que las bacterias puedan vivir y multiplicarse.

Estas interacciones las hemos caracterizado estructuralmente a través de nuevas herramientas de inteligencia artificial, concretamente AlphaFold”, explica el profesor de la UAB, Marc Torrent, director de la investigación.

“Creemos que estas estructuras son un referente para el desarrollo de nuevos antibióticos, ya que las moléculas que puedan inhibir estas interacciones se comportarían como antibióticos con mecanismos de acción insólitos“.

En la actividad de las bacterias intervienen entre 4.000 y 5.000 proteínas.

Este conjunto es el que se llama proteoma de las bacterias, dando lugar a un interactoma que podría llegar a contar con 20 millones de interacciones posibles.

Sin embargo, se estima que las interacciones que tienen lugar en una especie, por ejemplo, en la bacteria Escherichia coli, se limitan a unas 12.000.

Y no todas estas interacciones son esenciales para la supervivencia de la bacteria.

Para distinguir las interacciones esenciales los investigadores han considerado solo aquellas en las que las dos proteínas que interaccionan para formar el complejo están presentes en, al menos, dos especies de bacterias distintas.

Con estos filtros y la ayuda del modelo de inteligencia artificial AlphaFold2, los investigadores han obtenido un conjunto de 1.402 interacciones esenciales entre proteínas.

Para poner a prueba la fiabilidad de AlphaFold2, el equipo de investigación ha comparado sus predicciones con 140 interacciones entre proteínas que se habían obtenido experimentalmente con anterioridad.

El resultado fue un poder de predicción que los autores califican de excelente, ya que 113 de estas interacciones experimentales (el 81%) fueron predichas por la inteligencia artificial con mucha precisión.

Los investigadores consideran que muchos de los complejos de interacción entre proteínas que pueden encontrarse en las bases de datos experimentales podrían tratarse de falsos positivos.

Los investigadores destacan el descubrimiento, mediante este método, de un conjunto de interacciones entre proteínas que eran desconocidas hasta ahora y que actúan en 9 procesos esenciales distintos:

La biosíntesis de ácidos grasos en la membrana celular, la síntesis de lipopolisacáridos en la membrana externa, el transporte de lípidos, el transporte de proteínas y de lipoproteínas de la membrana externa, la división celular, el mantenimiento de la forma alargada en los bacilos, la replicación del ADN para la reproducción de la bacteria y la síntesis de la ubiquinona.

La comprensión detallada de la estructura de los nuevos complejos de proteínas descubiertos aporta nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares que tienen lugar en estos procesos vitales para las bacterias y abren el camino para la obtención de nuevos antibióticos.

La investigación ha sido llevada a cabo por Marc Torrent Burgas y Jordi Gómez Borrego, investigadores del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAB.

Fuente: eLife