Inteligencia artificial permite determinar todas las conformaciones que una proteína puede adoptar

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La nueva técnica revela muchas conformaciones posibles que puede adoptar una proteína.

La microscopía crioelectrónica (crio-EM) permite a los científicos producir imágenes tridimensionales de alta resolución de moléculas diminutas como las proteínas.

Esta técnica funciona mejor para obtener imágenes de proteínas que existen en una sola conformación, pero investigadores del MIT ahora han desarrollado un algoritmo de aprendizaje automático que les ayuda a identificar múltiples estructuras posibles que una proteína puede tomar.

A diferencia de las técnicas de IA que tienen como objetivo predecir la estructura de la proteína solo a partir de datos de secuencia, la estructura de la proteína también se puede determinar experimentalmente utilizando crio-EM, que produce cientos de miles, o incluso millones, de imágenes bidimensionales de muestras de proteínas congeladas en una capa delgada de hielo.

Luego, los algoritmos informáticos unen estas imágenes, tomadas desde diferentes ángulos, en una representación tridimensional de la proteína en un proceso denominado reconstrucción.

En un artículo de Nature Methods, los investigadores del MIT informan sobre un nuevo software basado en IA para reconstruir múltiples estructuras y movimientos de la proteína de la imagen, un objetivo importante en la comunidad científica de proteínas.

En lugar de utilizar la representación tradicional de la estructura de la proteína como intensidades de dispersión de electrones en una red 3D, lo cual no es práctico para modelar múltiples estructuras, los investigadores introdujeron una nueva arquitectura de red neuronal que puede generar eficientemente el conjunto completo de estructuras en un solo modelo.

“Con el amplio poder de representación de las redes neuronales, podemos extraer información estructural de imágenes ruidosas y visualizar movimientos detallados de máquinas macromoleculares”, dice Ellen Zhong, estudiante graduada del MIT y autora principal del artículo.

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Con su software, cryoDGRN, descubrieron movimientos de proteínas a partir de conjuntos de datos de imágenes donde originalmente solo se identificó una única estructura 3D estática.

También visualizaron movimientos flexibles a gran escala del espliceosoma, un complejo de proteínas que coordina el empalme de las secuencias codificantes de proteínas del ARN transcrito.

“Nuestra idea era intentar utilizar técnicas de aprendizaje automático para capturar mejor la heterogeneidad estructural subyacente y permitirnos inspeccionar la variedad de estados estructurales que están presentes en una muestra“, dice Joseph Davis, profesor asistente de desarrollo profesional de Whitehead en Departamento de Biología del MIT.

Davis y Bonnie Berger, profesora de matemáticas de Simons en el MIT y jefa del grupo de Computación y Biología en el Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial, son los autores principales del estudio, que aparece en Nature Methods. Tristan Bepler, postdoctoral del MIT, también es autor del artículo.

Los investigadores demostraron la utilidad de su nuevo enfoque al analizar las estructuras que se forman durante el proceso de ensamblaje de los ribosomas, los orgánulos celulares responsables de leer el ARN mensajero y traducirlo en proteínas.

Davis comenzó a estudiar la estructura de los ribosomas mientras realizaba un postdoctorado en el Instituto de Investigación Scripps.

Los ribosomas tienen dos subunidades principales, cada una de las cuales contiene muchas proteínas individuales que se ensamblan en un proceso de varios pasos.

Para estudiar los pasos del ensamblaje de ribosomas en detalle, Davis detuvo el proceso en diferentes puntos y luego tomó imágenes de microscopio electrónico de las estructuras resultantes.

En algunos puntos, el ensamblaje de bloqueo resultó en la acumulación de una sola estructura, lo que sugiere que solo hay una forma de que ocurra ese paso.

Sin embargo, el bloqueo de otros puntos dio como resultado muchas estructuras diferentes, lo que sugiere que el ensamblaje podría ocurrir de varias maneras.

Debido a que algunos de estos experimentos generaron tantas estructuras proteicas diferentes, las herramientas tradicionales de reconstrucción crio-EM no funcionaron bien para determinar cuáles eran esas estructuras.

“En general, es un problema extremadamente desafiante tratar de averiguar cuántos estados tienes cuando tienes una mezcla de partículas”, dice Davis.

Después de comenzar su laboratorio en el MIT en 2017, se asoció con Berger para usar el aprendizaje automático para desarrollar un modelo que puede usar las imágenes bidimensionales producidas por cryo-EM para generar todas las estructuras tridimensionales que se encuentran en la muestra original.

En el nuevo estudio de Nature Methods, los investigadores demostraron el poder de la técnica usándola para identificar un nuevo estado ribosómico que no se había visto antes.

Estudios anteriores habían sugerido que cuando se ensambla un ribosoma, los elementos estructurales grandes, que son similares a los cimientos de un edificio, se forman primero.

Solo después de que se forma esta base, se agregan a la estructura los “sitios activos” del ribosoma, que leen el ARN mensajero y sintetizan proteínas.

Sin embargo, en el nuevo estudio, los investigadores encontraron que en un subconjunto muy pequeño de ribosomas, alrededor del 1 por ciento, una estructura que normalmente se agrega al final, en realidad aparece antes del ensamblaje de la base.

Para dar cuenta de eso, Davis plantea la hipótesis de que podría ser demasiado caro energéticamente para las células asegurarse de que cada ribosoma se ensambla en el orden correcto.

“Es probable que las células evolucionen para encontrar un equilibrio entre lo que pueden tolerar, que es quizás un pequeño porcentaje de este tipo de estructuras potencialmente perjudiciales, y lo que costaría eliminarlas por completo de la ruta de ensamblaje”, dice.

Los investigadores ahora están utilizando esta técnica para estudiar la proteína de pico de coronavirus, que es la proteína viral que se une a los receptores en las células humanas y les permite ingresar a las células.

El dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína de pico tiene tres subunidades, cada una de las cuales puede apuntar hacia arriba o hacia abajo.

“Para mí, observar el desarrollo de la pandemia durante el año pasado ha enfatizado cuán importantes serán los medicamentos antivirales de primera línea para combatir virus similares, que es probable que surjan en el futuro.

A medida que empezamos a pensar en cómo se pueden desarrollar compuestos de moléculas pequeñas para forzar a todos los RBD al estado ‘abajo’ para que no puedan interactuar con las células humanas, entendiendo exactamente cómo se ve el estado ‘arriba’ y qué grado de conformación flexibilidad habrá informativa para el diseño de fármacos.

Esperamos que nuestra nueva técnica pueda revelar este tipo de detalles estructurales”, dice Davis.

Fuente: MIT News