Logran capturar imágenes a escala atómica de proteínas artificiales

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Las moléculas similares a las proteínas llamadas “polipéptidos” (o “peptoides”, para abreviar) son muy prometedoras como bloques de construcción de precisión para crear una variedad de nanomateriales de diseño, como nano láminas flexibles, materiales 2D ultrafinos a escala atómica.

Podrían avanzar en una serie de aplicaciones, como los anticuerpos sintéticos específicos de enfermedades y membranas o tejidos de reparación automática, a un bajo costo.

Sin embargo, para comprender cómo hacer realidad estas aplicaciones, los científicos necesitan una forma de acercarse a la estructura atómica de un peptoide.

En el campo de la ciencia de los materiales, los investigadores suelen utilizar microscopios electrónicos para alcanzar la resolución atómica, pero los materiales blandos como los peptoides se desintegrarían bajo el fuerte resplandor de un haz de electrones.

Ahora, los científicos del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley (Berkeley Lab) del Departamento de Energía de EE. UU. han adaptado una técnica que incorpora el poder de los electrones para visualizar la estructura atómica de un material blando mientras lo mantiene intacto.

Su estudio, publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, demuestra por primera vez cómo cryo-EM (microscopía electrónica criogénica), una técnica ganadora del Premio Nobel originalmente diseñada para obtener imágenes de proteínas en solución, puede usarse para obtener imágenes atómicas en un material sintético blando.

Sus hallazgos tienen implicaciones para la síntesis de materiales 2D para una amplia variedad de aplicaciones.

“Todos los materiales que tocamos funcionan debido a la forma en que los átomos están dispuestos en el material.

Pero no tenemos ese conocimiento para los peptoides porque, a diferencia de las proteínas, la estructura atómica de muchos materiales sintéticos blandos es desordenada y difícil de predecir“, dijo Nitash Balsara , científico senior de la facultad en la División de Ciencias de Materiales de Berkeley Lab, y profesor de ingeniería química en UC Berkeley, quien co-dirigió el estudio.

“Y si no sabes dónde están los átomos, estás volando a ciegas. Nuestro uso de cryo-EM para la obtención de imágenes de peptoides establecerá un camino claro para el diseño y la síntesis de materiales blandos a escala atómica“.

Durante los últimos 13 años, Balsara ha liderado un esfuerzo para obtener imágenes de materiales blandos a escala atómica a través del programa de microscopía electrónica de materia blanda de Berkeley Lab.

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Para el estudio actual, unió fuerzas con Ronald Zuckermann, un científico senior de la Fundición Molecular de Berkeley Lab que descubrió los peptoides por primera vez hace casi 30 años en su búsqueda de nuevos polímeros, materiales hechos de largas cadenas repetitivas de pequeñas unidades moleculares llamadas “monómeros” para terapias farmacológicas dirigidas.

“Este estudio surge de muchos años de investigación aquí en Berkeley Lab. Hacer un material y ver los átomos es el sueño de mi carrera“, dijo Zuckermann, quien dirigió el estudio junto con Balsara.

A diferencia de la mayoría de los polímeros sintéticos, se puede hacer que los peptoides tengan una secuencia precisa de unidades de monómero, un rasgo común en los polímeros biológicos, como las proteínas y el ADN.

Y al igual que las proteínas naturales, los peptoides pueden crecer o autoensamblarse en formas distintas para funciones específicas, como hélices, fibras, nanotubos o nanohojas delgadas y planas.

Pero a diferencia de las proteínas, la estructura molecular de los peptoides es típicamente amorfa e impredecible, como una pila de fideos húmedos.

Y desenredar una estructura tan impredecible ha sido durante mucho tiempo un obstáculo para los científicos de materiales.

Entonces, los investigadores recurrieron a cryo-EM, que congela los peptoides a una temperatura de alrededor de 80 kelvins (o menos 316 grados Fahrenheit) en microsegundos.

La temperatura ultrafría de los bloqueos cryo-EM en la estructura de la lámina y también evita que los electrones destruyan la muestra.

Para proteger los materiales blandos, cryo-EM utiliza menos electrones que la microscopía electrónica convencional, lo que da como resultado imágenes fantasmales en blanco y negro.

Para documentar mejor lo que está sucediendo a nivel atómico, se toman cientos de estas imágenes.

Las sofisticadas herramientas matemáticas combinan estas imágenes para hacer imágenes más detalladas a escala atómica.

Para el estudio, los investigadores fabricaron nanohojas en solución a partir de polímeros peptoides cortos hechos de una cadena de seis monómeros hidrófobos conocidos como “aromáticos”, conectados a cuatro monómeros de poliéter hidrófilos.

Los monómeros hidrofílicos o “amantes del agua” son atraídos por el agua en la solución, mientras que los monómeros hidrofóbicos o “que odian el agua” evitan el agua, orientando las moléculas para formar nanohojas cristalinas que tienen un espesor de una molécula (alrededor de 3 nanómetros, o 3 billonésimas de metro).

El autor principal Sunting Xuan, investigador postdoctoral en la División de Ciencias de los Materiales, sintetizó las nanoesferas peptoides y utilizó técnicas de dispersión de rayos X en la Fuente de Luz Avanzada (ALS) de Berkeley Lab para caracterizar su estructura molecular.

El ALS produce luz en una variedad de longitudes de onda para permitir el estudio de la estructura y química de nanoescala de las muestras, entre otras propiedades.

Xi Jiang, científico del proyecto en la División de Ciencias de los Materiales, capturó las imágenes de alta calidad y desarrolló los algoritmos necesarios para lograr la resolución atómica en las imágenes peptoides.

David Prendergast, científico senior y director interino de la Fundición Molecular, modeló las sustituciones atómicas en los peptoides, y Nan Li, un investigador postdoctoral en la Fundición Molecular, realizó simulaciones de dinámica molecular para establecer un modelo a escala atómica de la nanoescala.

En el corazón del descubrimiento del equipo estaba su capacidad de iterar rápidamente entre la síntesis de materiales y las imágenes atómicas.

La precisión de la síntesis de peptoides, junto con la capacidad de los investigadores para obtener imágenes directas de la ubicación de los átomos usando cryo-EM, les permitió diseñar el peptoide a nivel atómico.

Para su sorpresa, cuando crearon varias variaciones nuevas de la secuencia de monómeros peptoides, la estructura atómica de la nanoestructura cambió de manera muy ordenada.

Por ejemplo, cuando se agregó un átomo de bromo adicional a cada anillo aromático, la forma de cada molécula peptoide se mantuvo sin cambios, pero el espacio entre las filas aumentó lo suficiente como para acomodar los átomos de bromo adicionales.

Además, cuando se tomaron imágenes de cuatro variantes adicionales de la estructura de la nanohoja peptoide, los investigadores notaron una notable uniformidad a través de su estructura atómica, y que las nanohojas compartían la misma forma de las moléculas peptoides.

Esto les permitió diseñar de manera predecible la estructura de la nanoestructura, dijo Zuckermann.

“Tener tanto control a escala atómica en materiales blandos fue completamente inesperado“, dijo Balsara, porque se suponía que solo las proteínas podían formar formas definidas cuando se tenía una secuencia específica de monómeros, en su caso, aminoácidos.

Durante casi cuatro décadas, Berkeley Lab ha llevado los límites de la microscopía electrónica a campos de la ciencia que antes se consideraba imposible de explorar con un haz de electrones.

El trabajo pionero de los científicos en Berkeley Lab también jugó un papel clave en el Premio Nobel de Química 2017, que honró el desarrollo de cryo-EM.

“La mayoría de la gente diría que no es posible desarrollar una técnica que pueda posicionar y ver átomos individuales en un material blando“, dijo Balsara.

“La única forma de resolver problemas difíciles como este es formar equipo con expertos en todas las disciplinas científicas. En Berkeley Lab, trabajamos en equipo“.

Zuckermann agregó que el estudio actual demuestra que la técnica cryo-EM podría aplicarse a una amplia gama de polímeros comunes y otros materiales industriales blandos, y podría conducir a una nueva clase de nanomateriales blandos que se pliegan en estructuras similares a proteínas con funciones similares a proteínas.

“Este trabajo prepara el escenario para que los científicos de materiales aborden el desafío de hacer realidad las proteínas artificiales“, dijo, y agregó que su estudio también posiciona al equipo para trabajar en la resolución de una diversidad de problemas emocionantes y para “aumentar la conciencia de las personas de que , también, puede comenzar a observar la estructura atómica de sus materiales blandos utilizando estas técnicas de cryo-EM“.

Fuente: Noticias de la Ciencia