Coctel de tres medicamentos de inmunoterapia eliminan tumores pancreáticos en ratones

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Investigadores encuentran que tres medicamentos de inmunoterapia administrados juntos pueden eliminar tumores pancreáticos en ratones.

El cáncer de páncreas, que afecta a unos 60.000 estadounidenses cada año, es una de las formas de cáncer más mortales.

Después del diagnóstico, menos del 10 por ciento de los pacientes sobreviven cinco años.

Si bien algunas quimioterapias son inicialmente efectivas, los tumores pancreáticos a menudo se vuelven resistentes a ellas.

La enfermedad también ha demostrado ser difícil de tratar con enfoques más nuevos, como la inmunoterapia.

Sin embargo, un equipo de investigadores del MIT ha desarrollado una estrategia de inmunoterapia y ha demostrado que puede eliminar los tumores pancreáticos en ratones.

Se espera que la nueva terapia, que es una combinación de tres medicamentos que ayudan a estimular las propias defensas inmunológicas del cuerpo contra los tumores, entre en ensayos clínicos a finales de este año.

“No tenemos muchas buenas opciones para tratar el cáncer de páncreas.

Es una enfermedad devastadora desde el punto de vista clínico”, dice William Freed-Pastor, un postdoctorado senior en el Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer del MIT.

“Si este enfoque condujera a respuestas duraderas en los pacientes, tendría un gran impacto en al menos un subconjunto de la vida de los pacientes, pero necesitamos ver cómo funcionará realmente en los ensayos“.

Freed-Pastor, que también es oncólogo médico en Dana-Farber Cancer Institute, es el autor principal del nuevo estudio.

Tyler Jacks, profesor de biología David H. Koch y miembro del Instituto Koch, es el autor principal del artículo.

El sistema inmunológico del cuerpo contiene células T que pueden reconocer y destruir células que expresan proteínas cancerosas, pero la mayoría de los tumores crean un entorno altamente inmunosupresor que inhabilita estas células T, lo que ayuda al tumor a sobrevivir.

La terapia de puntos de control inmunológico (la forma más común de inmunoterapia que se usa clínicamente en la actualidad) funciona quitando los frenos de estas células T, rejuveneciéndolas para que puedan destruir los tumores.

Una clase de fármaco de inmunoterapia que ha mostrado éxito en el tratamiento de muchos tipos de cáncer se dirige a las interacciones entre PD-L1, una proteína ligada al cáncer que apaga las células T, y PD-1, la proteína de las células T a la que se une PD-L1.

Se han aprobado medicamentos que bloquean PD-L1 o PD-1, también llamados inhibidores de puntos de control, para tratar cánceres como el melanoma y el cáncer de pulmón, pero tienen muy poco efecto sobre los tumores pancreáticos.

Algunos investigadores habían planteado la hipótesis de que este fallo podría deberse a la posibilidad de que los tumores pancreáticos no expresen tantas proteínas cancerosas, conocidas como neoantígenos.

Esto les daría a las células T menos objetivos para atacar, de modo que incluso cuando las células T fueran estimuladas por inhibidores de puntos de control, no serían capaces de identificar y destruir las células tumorales.

Sin embargo, algunos estudios recientes habían demostrado, y el nuevo estudio del MIT lo confirmó, que muchos tumores pancreáticos expresan de hecho neoantígenos específicos del cáncer.

Este hallazgo llevó a los investigadores a sospechar que tal vez un tipo diferente de freno, además del sistema PD-1/ PD-L1, incapacitaba las células T en pacientes con cáncer de páncreas.

En un estudio que utilizó modelos de ratón de cáncer de páncreas, los investigadores encontraron que, de hecho, PD-L1 no se expresa en gran medida en células de cáncer de páncreas.

En cambio, la mayoría de las células de cáncer de páncreas expresan una proteína llamada CD155, que activa un receptor en las células T conocido como TIGIT.

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Cuando se activa TIGIT, las células T entran en un estado conocido como “agotamiento de las células T“, en el que no pueden montar un ataque sobre las células tumorales pancreáticas.

En un análisis de tumores extraídos de pacientes con cáncer de páncreas, los investigadores observaron la expresión de TIGIT y el agotamiento de las células T en aproximadamente el 60 por ciento de los pacientes, y también encontraron niveles altos de CD155 en las células tumorales de los pacientes.

“El eje CD155/TIGIT funciona de manera muy similar al eje PD-L1/PD-1 más establecido.

TIGIT se expresa en las células T y sirve como freno para esas células T ”, dice Freed-Pastor.

“Cuando una célula T positiva para TIGIT encuentra cualquier célula que exprese altos niveles de CD155, esencialmente puede apagar esa célula“.

Luego, los investigadores se propusieron ver si podían usar este conocimiento para rejuvenecer las células T agotadas y estimularlas para que atacaran las células tumorales pancreáticas.

Probaron una variedad de combinaciones de fármacos experimentales que inhiben PD-1 y TIGIT, junto con otro tipo de fármaco llamado anticuerpo agonista de CD40.

Los anticuerpos agonistas de CD40, algunos de los cuales se están evaluando clínicamente actualmente para tratar el cáncer de páncreas, son fármacos que activan las células T y las conducen a los tumores.

En pruebas en ratones, el equipo del MIT descubrió que los fármacos contra el PD-1 tenían poco efecto por sí mismos, como se había demostrado anteriormente para el cáncer de páncreas.

También encontraron que un anticuerpo agonista de CD40 combinado con un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de TIGIT pudo detener el crecimiento tumoral en algunos animales, pero no redujo sustancialmente los tumores.

Sin embargo, cuando combinaron anticuerpos agonistas de CD40 con un inhibidor de PD-1 y un inhibidor de TIGIT, encontraron un efecto espectacular.

Los tumores pancreáticos se redujeron en aproximadamente la mitad de los animales que recibieron este tratamiento, y en el 25 por ciento de los ratones, los tumores desaparecieron por completo.

Además, los tumores no volvieron a crecer después de que se detuvo el tratamiento.

“Obviamente estábamos muy emocionados con eso”, dice Freed-Pastor.

Trabajando con la Fundación Lustgarten para la Investigación del Cáncer de Páncreas, que ayudó a financiar este estudio, el equipo del MIT buscó a dos compañías farmacéuticas que, entre ellas, tienen un inhibidor de PD-1, un inhibidor de TIGIT y un anticuerpo agonista de CD40 en desarrollo.

Ninguno de estos medicamentos está aprobado todavía por la FDA, pero cada uno de ellos ha llegado a los ensayos clínicos de fase 2.

Se espera que un ensayo clínico sobre la combinación triple comience a finales de este año.

“Este trabajo utiliza modelos de ratón altamente sofisticados y modificados genéticamente para investigar los detalles de la inmunosupresión en el cáncer de páncreas, y los resultados han apuntado a posibles nuevas terapias para esta devastadora enfermedad”, dice Jacks.

“Estamos presionando lo más rápido posible para probar estas terapias en pacientes y estamos agradecidos con la Fundación Lustgarten y Stand Up to Cancer por su ayuda para apoyar la investigación“.

Junto con el ensayo clínico, el equipo del MIT planea analizar qué tipos de tumores pancreáticos podrían responder mejor a esta combinación de medicamentos.

También están realizando más estudios en animales para ver si pueden aumentar la efectividad del tratamiento más allá del 50 por ciento que vieron en este estudio.

Fuente: ScienceDirect