Edición genética mejora la visión de las personas con ceguera hereditaria

La técnica de edición genética CRISPR se muestra segura y eficaz en un ensayo clínico en el que han participado catorce personas con amaurosis congénita de Leber, una enfermedad de los ojos que afecta principalmente a la retina y causa una grave deficiencia visual que comienza en infancia.

Los resultados de un innovador ensayo clínico de edición génica CRISPR en catorce individuos con una forma de ceguera hereditaria muestran que el tratamiento es seguro y eficaz: produjo mejoras sensibles en once de los participantes tratados.

El ensayo clínico de fase 1/2, denominado BRILLIANCE, fue dirigido por el investigador Eric Pierce, del hospital Mass Eye and Ear (Estados Unidos).

Ante de nada, hay que decir que el CRISPR o Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente espaciadas) es una tecnología revolucionaria para la edición de genes que permite a los científicos modificar el ADN de organismos con una precisión sin precedentes.

CRISPR funciona como un par de tijeras moleculares que pueden ser programadas para dirigirse a secuencias específicas de ADN y hacer cortes precisos, lo que permite eliminar, añadir o alterar secciones del genoma.

El sistema CRISPR se compone básicamente de piezas clave: la Cas9, una enzima que corta el ADN; y el ARN guía (sgRNA), una secuencia de ARN que dirige la enzima Cas9 a un lugar específico del genoma donde se desea hacer el corte.

Esta tecnología tiene numerosas aplicaciones, que incluyen la investigación genética, el desarrollo de cultivos mejorados, el tratamiento de enfermedades genéticas y mucho más.

La precisión y facilidad de uso del cortapega genético CRISPR han revolucionado los campos de la biología molecular y la genética, y se ha convertido en una herramienta indispensable en muchas áreas de la investigación y la terapia médica.

”Esta investigación demuestra que merece la pena seguir investigando y realizando ensayos clínicos sobre la terapia génica CRISPR para la pérdida de visión hereditaria, afirma Pierce, director del Instituto de Genómica Ocular y del Laboratorio Berman-Gund para el Estudio de las Degeneraciones Retinianas de la Mass Eye and Ear y la Facultad de Medicina de Harvard.

Y añade:

Aunque se necesita más investigación para determinar quién puede beneficiarse mejor de ella, consideramos que los primeros resultados son prometedores”.

“Oír decir a varios participantes lo emocionados que estaban, porque por fin podían ver la comida en sus platos, es algo muy importante.

Se trataba de individuos que eran incapaces de leer ninguna línea en una tabla optométrica y que no tenían opciones de tratamiento, que es la desafortunada realidad de la mayoría de las personas con trastornos retinianos hereditarios», comenta Pierce

Los catorce participantes del ensayo, de los que doce eran adultos de entre diecisiete y 63 años y dos niños de diez y cartorce años, nacieron con una forma de amaurosis congénita de Leber (LCA) causada por mutaciones en el gen de la proteína centrosomal 290 (CEP290).

Todos ellos se sometieron a una única inyección de un medicamento de edición del genoma CRISPR/Cas9, EDIT-101, en un ojo mediante un procedimiento quirúrgico especializado.

Este ensayo, que incluyó al primer paciente que recibió un medicamento en investigación basado en CRISPR directamente dentro del cuerpo, se centró principalmente en la seguridad con un análisis secundario de eficacia.

Los médicos constataron que no se notificaron efectos adversos graves relacionados con el tratamiento o el procedimiento, ni toxicidades limitantes de la dosis.

En cuanto a la eficacia, los investigadores analizaron cuatro medidas: la agudeza visual mejor corregida (AVMC), la prueba de estímulo de campo completo adaptada a la oscuridad (FST), la navegación visual funcional (VNC, medida mediante un laberinto que completaron los participantes) y la calidad de vida relacionada con la visión.

Once participantes mostraron mejoras en al menos uno de estos resultados, mientras que seis apuntaron mejoras en dos o más.

Cuatro participantes experimentaron mejoras clínicamente significativas en la visión a distancia corregida.

Seis participantes experimentaron mejoras significativas en la visión mediada por conos, según indicaron los FST, y cinco de ellos tuvieron mejoras en al menos uno de los otros tres resultados.

Los fotorreceptores cónicos nos permiten ver cuando disponemos de suficiente luz, es decir, sobre todo de día y en entornos con una iluminación artificial.

«Los resultados del ensayo BRILLIANCE aportan una prueba de concepto y enseñanzas importantes para el desarrollo de medicamentos nuevos e innovadores contra las enfermedades hereditarias de la retina, explica el doctor Baisong Mei, director médico de Editas Medicine.

Y añade:

Hemos demostrado que podemos administrar de forma segura una terapia de edición génica basada en CRISPR en la retina y obtener resultados clínicamente significativos”.

Estudios como este demuestran lo prometedora que es la terapia génica para tratar enfermedades incurables.

Las mutaciones en el gen CEP290 son la principal causa de ceguera hereditaria que tiene lugar durante la primera década de vida.

Las mutaciones hacen que los bastones y conos de la retina del ojo funcionen de forma incorrecta, lo que al cabo de un tiempo provocará una pérdida irreversible de visión.

Pierce lo compara con la avería de una pequeña pieza de un motor, que acaba por hacer que todo el motor falle.

CRISPR-Cas9 es un kit de herramientas para la edición genética que actúa como unas tijeras guiadas por GPS para cortar una parte del genoma mutado y dejar un gen funcional.

Para la ceguera hereditaria, el objetivo no era otro que inyectar la CRISPR para que alcanzara la retina del ojo y restaurar la capacidad de producir el gen y la proteína responsables de las células sensibles a la luz.

El gen CEP290 es más grande de lo que las terapias génicas tradicionales con vectores de virus adenoasociados (AAV), incluida una aprobada por la FDA para un tipo diferente de pérdida de visión hereditaria, pueden alojar.

La compañía de edición genómica Editas Medicine comenzó a explorar cómo abordar la mutación CEP290 en 2014, y realizó estudios preclínicos para determinar si un enfoque de edición genética como CRISPR-Cas9 podría ser factible para dirigirse a estas grandes mutaciones genéticas.

Este trabajo condujo al ensayo BRILLIANCE, que comenzó a mediados de 2019.

El primer paciente en recibir un tratamiento con CRISPR dentro del cuerpo (in vivo) tuvo lugar en el Instituto Oftalmológico Casey de la Universidad de Salud y Ciencia de Oregón (OHSU), en Estados Unidos, bajo la supervisión del doctor Mark Pennesi.

“Este ensayo demuestra que la edición génica CRISPR tiene un potencial apasionante para tratar la degeneración hereditaria de la retina, afirma Pennesi.

Y continúa:

No hay nada más gratificante para un médico que oír a un paciente describir cómo ha mejorado su visión después de un tratamiento.

Uno de nuestros participantes en el ensayo ha compartido varios ejemplos, como ser capaz de encontrar su teléfono después de haberlo extraviado y saber que su cafetera funciona al ver sus pequeñas luces.

Aunque este tipo de tareas pueden parecer triviales para las personas con visión normal, estas mejoras pueden tener un gran impacto en la calidad de vida de las personas con baja visión”.

El segundo paciente fue tratado en el Mass Eye and Ear en septiembre de 2020, tras los retrasos causados por la pandemia del Covid-19.

Otros participantes fueron tratados en otros tres centros del ensayo: el Bascom Palmer Eye Institute, el W.K. Kellogg Eye Center y el Scheie Eye Institute del Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP) y el Hospital de la Universidad de Pensilvania.

Dos adultos recibieron un tratamiento de baja dosis; cinco, de dosis media; y otros cinco, de dosis alta.

Dos niños, tratados en el CHOP bajo la dirección del doctor Tomás S. Alemán, recibieron un tratamiento de dosis media.

“Nuestros pacientes son los primeros niños con ceguera congénita tratados con edición genética. Esta mejoró significativamente su visión diurna.

Nuestra esperanza es que el estudio allane el camino para tratamientos de niños más pequeños con condiciones similares y con mayores mejoras en la visión, confiesa Alemán.

Y añade:

Este ensayo representa un hito en el tratamiento de enfermedades genéticas, en concreto, la ceguera genética, al ofrecer un tratamiento alternativo importante, cuando las formas tradicionales de terapia génica, como la terapia de aumento genético, no son una opción“.

Fuente: NEJM