Llega la nueva generación de medicamentos para bajar de peso

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Un artículo innovador describe una nueva y prometedora terapia para la obesidad que conduce a una mayor pérdida de peso que los medicamentos existentes.

El enfoque, probado en ratones, introduce de contrabando moléculas en el centro cerebral del apetito y afecta a la neuroplasticidad de este.

El éxito de los medicamentos para combatir la obesidad que ayudan a las personas a adelgazar, como el orlistat, la fentermina, la naltrexona, la liraglutida y la semaglutida, ha animado a los investigadores a ampliar el abanico de tratamientos para la pérdida de peso.

El último avance contra los kilos de más adopta un enfoque de caballo de Troya:

Introduce una pequeña molécula en un péptido que imita las hormonas intestinales, ya utilizadas en medicamentos contra la obesidad, para asestar un doble golpe a las células cerebrales que controlan el apetito.

El nuevo trabajo ha demostrado los efectos positivos de este fármaco en ratones y ratas.

«Creo que los medicamentos disponibles hoy en día en las farmacias son la primera generación de medicamentos para bajar de peso.

Ahora hemos desarrollado un nuevo tipo de fármaco para bajar de peso que afecta a la plasticidad del cerebro y parece ser muy eficaz», dice el profesor Christoffer Clemmensen, del Centro de Investigación Metabólica Básica de la Fundación Novo Nordisk de la Universidad de Copenhague (Dinamarca).

En el estudio, Clemmensen y sus colegas proponen un nuevo uso de la molécula de pérdida de peso conocida como péptido similar al glucagón-1 (GLP-1).

Se trata de una hormona sintetizada en las células intestinales cuya secreción depende de la presencia de nutrientes en la luz del intestino delgado.

El GLP-1 se puede utilizar como un caballo de Troya para introducir de forma clandestina una molécula específica en el cerebro de ratones, donde afecta con éxito la plasticidad neuronal o neuroplasticidad, la capacidad del sistema nervioso para reorganizarse y adaptarse a lo largo de la vida en respuesta a la experiencia y el aprendizaje, y desencadena la pérdida de peso.

El polizón que viaja en el interior del caballo de Troya es una pequeña molécula, la dizocilpina.

También llamada MK-801, es un compuesto químico que bloquea los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) en el cerebro.

Estos son un tipo de receptor glutamatérgico que juega un papel crucial en la plasticidad sináptica, la memoria y el aprendizaje.

La dizocilpina fue descubierta en la década de 1980 por investigadores de la firma farmacéutica Merck & Co., con sede en Rahway (EE. UU.), pero luego fue abandonada debido a sus efectos secundarios y potenciales riesgos; su uso se limita a contextos experimentales bajo estrictas condiciones de control.

Por otro lado, hay que recordar que los receptores NMDA en ciertas regiones del cerebro, como el hipotálamo y el núcleo accumbens, están implicados en la regulación del apetito y la conducta alimentaria.

Además, la plasticidad sináptica mediada por estos receptores NMDA en dichas áreas puede influir en la respuesta a las señales de hambre y saciedad.

Los receptores NMDA también tienen que ver con el sistema de recompensa del cerebro, que incluye el circuito dopaminérgico mesolímbico, crucial para la motivación y el comportamiento de búsqueda de alimentos.

Los receptores NMDA participan en la plasticidad sináptica dentro de este circuito, lo que puede afectar a la sensibilidad a las recompensas alimentarias y contribuir a comportamientos de alimentación compulsiva o de búsqueda de alimentos altamente gratificantes.

El efecto del GLP-1, combinado con la dizocilpina, es muy fuerte.

«En algunos casos, los ratones pierden el doble de peso que los ratones tratados solo con GLP-1», explica Clemmensen.

Esto significa que, en el futuro, los pacientes humanos sometidos a esta nueva terapia podrían lograr el mismo efecto con una dosis menor.

Además, el nuevo medicamento puede ser una alternativa para aquellas personas que no responden bien a los medicamentos disponibles para combatir los kilos de más.

«Nuestros estudios en ratones arrojan efectos secundarios similares a los experimentados por los pacientes tratados con los medicamentos para la pérdida de peso autorizados, como es el caso de las náuseas, comenta Clemmensen.

Pero dada la eficacia del medicamento, podríamos reducir la dosis y, por lo tanto, mitigar en el futuro algunos de sus efectos adversos. Ahora bien, aún no sabemos cómo responderán los humanos al fármaco».

Las pruebas del nuevo medicamento para adelgazar se encuentran aún en la llamada fase preclínica, que se basa en estudios con células y en animales de experimentación.

El siguiente paso son los ensayos clínicos con participantes humanos.

«Ya sabemos que los fármacos basados en el GLP-1 pueden hacer perder peso.

La molécula que hemos unido al GLP-1 afecta al llamado sistema neurotransmisor glutamatérgico y, de hecho, otros estudios con participantes humanos sugieren que esta familia de compuestos tiene un potencial significativo en la lucha contra la obesidad, explica Clemmensen.

Y continúa:

Lo interesante aquí es el efecto que obtenemos cuando combinamos estos dos compuestos en un solo fármaco».

Hay que decir que el sistema neurotransmisor glutamatérgico es uno de los principales sistemas de señalización neuronal en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos, incluido el ser humano.

El neurotransmisor principal involucrado en este sistema es el glutamato, que es el neurotransmisor excitador más prevalente en nuestro encéfalo.

El fármaco, que se basa en la estratagema usada por los aqueos para colarse en la ciudad fortificada de Troya, debe someterse a tres fases de ensayos clínicos en participantes humanos.

Según Clemmensen, pueden pasar ocho años antes de que el fármaco esté disponible en las farmacias.

Para este experto en metabolismo y farmacología molecular las moléculas que bloquean el receptor NMDA son de gran interés terapéutico, al fortalecer o debilitar conexiones nerviosas específicas.

«Esta familia de moléculas puede tener un efecto permanente en el cerebro.

Los estudios han demostrado que incluso un tratamiento relativamente infrecuente son capaces de provocar cambios persistentes en las enfermedades que afectan al cerebro, explica Clemmensen.

En nuestro trabajo también observamos firmas moleculares de neuroplasticidad, pero en este caso en el contexto de la pérdida de peso».

El cuerpo humano ha evolucionado para garantizarse un determinado peso corporal y masa grasa.

Desde una perspectiva evolutiva, esto probablemente nos ha beneficiado, ya que nos ha permitido sobrevivir a periodos de escasez de alimentos.

Hoy en día, la falta de comida no es un problema en grandes partes del mundo, donde una proporción cada vez mayor de la población padece obesidad.

«Hoy en día, más de mil millones de personas en todo el mundo tienen un índice de masa corporal (IMC) de 30 o más, afirma Clemmensen.

Y añade:

Esto hace que sea cada vez más relevante desarrollar fármacos que ayuden a la obesidad, y que puedan echar un cable al organismo para sostener un peso menor. Este tema es algo en lo que invertimos mucha energía en la investigación».

La ciencia sabe que los fármacos basados en la hormona intestinal GLP-1 apuntan eficazmente a la parte del cerebro que es clave para la pérdida de peso, es decir, el centro de control del apetito.

«Lo espectacular, a nivel celular, de este nuevo fármaco es el hecho de que combina GLP-1 y moléculas que bloquean el receptor NMDA, dice el químico Jonas Petersen, miembro del equipo de Clemmensen.

Explota el GLP-1 como un caballo de Troya para introducir estas pequeñas moléculas exclusivamente en las neuronas que afectan el control del apetito.

Sin el GLP-1, las moléculas que apuntan al receptor NMDA afectarían a todo el cerebro y, por lo tanto, serían inespecíficas».

Hay que señalar que los fármacos que actúan de modo inespecífico a menudo están asociados con efectos secundarios graves, lo que se ha visto anteriormente en fármacos para tratar diferentes trastornos neurobiológicos.

«Muchos trastornos cerebrales son difíciles de tratar, porque los fármacos tienen que atravesar la llamada barrera hematoencefálica.

Mientras que las moléculas grandes, como los péptidos y las proteínas, suelen tener dificultades para acceder al cerebro, muchas moléculas pequeñas tienen acceso ilimitado a todo el cerebro», explica Clemmensen.

Él y sus colegas han aprovechado el acceso específico del péptido GLP-1 al centro de control del apetito en el cerebro para hacerle llegar una de estas sustancias, como la dizocilpina, que de otro modo serían inespecíficas, únicamente a esta región.

«En este estudio nos hemos centrado en la obesidad y la pérdida de peso, pero en realidad se trata de un enfoque completamente nuevo para administrar fármacos a partes específicas del cerebro, apunta Clemmensen.

Y concluye:

Así que espero que nuestra investigación pueda allanar el camino a toda una nueva clase de fármacos para tratar afecciones como las enfermedades neurodegenerativas o los trastornos psiquiátricos».

Fuente: Risbel