Los mismos genes que pueden provocar cáncer también guían el crecimiento del circuito neuronal

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Mucha gente está familiarizada con los oncogenes, genes que se sabe desde hace mucho tiempo que están implicados en el cáncer en humanos, como el gen “Src”.

Lo que se entiende menos es que los oncogenes no evolucionaron sólo para causar cáncer en especies, sino más bien para controlar eventos de crecimiento y diferenciación normales.

“A medida que un organismo crece a partir de un único óvulo fertilizado para formar todos los diferentes tipos de tejidos, estos oncogenes, incluido Src, evolucionaron para controlar estos eventos normales“, dijo Erik Lundquist, profesor de biociencias moleculares y vicerrector asociado de investigación de la Universidad de Kansas.

“Para entender qué hacen estos oncogenes en el cáncer, es importante entender qué hacen en el desarrollo normal cuando no son defectuosos.

Cuando Src sufre una mutación que lo hace defectuoso, se convierte en un oncogén. Pero estamos analizando lo que hace Src en un contexto de desarrollo normal”.

Ahora, en una nueva investigación Lundquist y sus colegas de su laboratorio en KU han agregado nuevos detalles al papel que desempeña Src en nuestra biología, demostrando que el gen es necesario para el desarrollo saludable del sistema nervioso.

El trabajo dependió de un organismo modelo llamado C. elegans, un gusano nematodo cuyo gen Src es muy similar al de los humanos, pero llamado “SRC-1″.

“Lo curioso es que cuando los humanos y este gusano tuvieron un ancestro común por última vez, hace unos 600 millones de años, la mayoría de las funciones de la proteína Src ya se habían desarrollado en ese ancestro común”, dijo Lundquist.

“Lo que estudiemos sobre la proteína SRC-1 en este organismo modelo, el gusano nematodo, será relevante para lo que está haciendo en el crecimiento y desarrollo humanos y, por lo tanto, en la patogénesis y el cáncer humanos”.

Al utilizar la tecnología de edición de genes CRISPR en el laboratorio de Lundquist para anular por completo la función del gen SRC-1 en los nematodos, los investigadores de KU demostraron que el gen desempeña un papel clave en el desarrollo del sistema nervioso al guiar los axones.

“A medida que el sistema nervioso se desarrolla, nacen neuronas que tienen que elaborar estas estructuras llamadas axones“, dijo Lundquist.

“Los axones son el cableado eléctrico del sistema nervioso. La proteína SRC-1 interviene en el desarrollo normal de estos axones.

“Por ejemplo, en un contexto humano, si tienes una neurona motora que nace en tu médula espinal, ¿cómo llega el axón desde la punta de tu dedo hasta un músculo o desde tu estómago hasta un músculo?

Eso se llama guía de axones. La proteína SCR-1 es un actor clave en la guía de los axones, y este artículo lo demuestra”.

Los colaboradores de Lundquist en KU fueron el asistente de investigación graduado Snehal Mahadik y la ex estudiante universitaria Emily Burt.

“Al principio, Snehal era una estudiante de posgrado en nuestro laboratorio, hizo el trabajo y recibió su doctorado. hace un par de años”, dijo Lundquist. “

También trabajó con una estudiante universitaria en el laboratorio que también es autora del artículo: Emily, quien ayudó a realizar muchos de los experimentos y fue responsable de algunos de los análisis.

Snehal hizo la edición del genoma, pero Emily hizo muchos de los experimentos circundantes”.

El equipo de KU estableció nuevos detalles sobre cómo SRC-1 participa en el crecimiento de los axones y descubrió que SRC-1 regula una estructura celular llamada cono de crecimiento.

“Es como el volante del axón que guía al axón hacia su objetivo (ya sea una neurona motora u otra neurona del sistema nervioso) para formar una sinapsis“, dijo Lundquist.

“Debido a que el axón necesita estar en su lugar para que se forme una sinapsis, la proteína SRC-1 actúa como guía del axón”.

Además, el equipo resolvió el debate científico sobre cómo SRC-1 contribuye a la guía de los axones en el desarrollo normal.

“Hubo algunas discrepancias en la literatura sobre el papel de este gen, y lo resolvimos eliminándolo por completo, lo cual es bastante definitivo”, dijo Lundquist.

“Resulta que la mutación que la mayoría de la gente estaba usando para estudiar SRC-1 en gusanos no era una pérdida de la función genética.

Era una forma activada del gen, más parecida a lo que hace un oncogén”.

Lundquist, que también trabaja en el Centro de Cáncer y el Centro de Genómica de KU, dijo que los oncogenes a menudo pierden su capacidad de ser regulados por otras proteínas, lo que lleva a una actividad descontrolada que puede causar carcinogénesis.

“La mutación en el gen SRC-1 fue así”, dijo.

“Pero hicimos una eliminación limpia y precisa, asegurándonos de que el gen no tuviera ninguna función potencial en el organismo.

Descubrimos que el fenotipo (su apariencia física) era opuesto a la mutación anterior, lo que confirma que la mutación anterior no era una pérdida de función sino una forma hiperactiva del gen”.

El trabajo es el paso inicial en el desarrollo de nuevas terapias para las lesiones de la médula espinal y los accidentes cerebrovasculares, que implican daño neuronal y muerte.

“En genética, a menudo hay casetes de moléculas que se reutilizan en diferentes eventos“, dijo Lundquist.

“Estamos analizando y definiendo un casete que Src utiliza en la guía de axones.

Pero ese mismo casete también podría estar implicado en procesos relacionados con la oncogénesis y el cáncer. Esta comprensión nos brinda más objetivos para la terapia.

El investigador de KU dijo que si los científicos pueden entender cómo Src involucra a sus efectores, ampliará el objetivo de la intervención terapéutica con proteínas que pueden ser modificadas específicamente por compuestos farmacéuticos particulares, tal vez de maneras que no se habían apreciado anteriormente.

“Ésa es la importancia general para la investigación biomédica: comprender cómo estas proteínas se relacionan entre sí en este contexto”, dijo.

“También existe la posibilidad de reparar o aliviar los efectos del accidente cerebrovascular, la hipoxia y el daño a los nervios después de un accidente cerebrovascular o una lesión de la médula espinal.

Nuestro sistema nervioso central no se regenera bien, por lo que comprender cómo crecen normalmente las neuronas podría eventualmente ayudarnos a comprender cómo podrían volver a crecer”.

Fuente: KU News