Investigadores desarrollan tijeras genéticas CRISPR-Cas9 más específicas.
CRISPR-Cas9 ha revolucionado el campo de la genética por su capacidad de cortar ADN en sitios objetivo definidos.
Los investigadores están utilizando la enzima Cas9 para desactivar específicamente genes o insertar nuevos fragmentos de ADN en el genoma.
Pero no importa cuán específica sea la enzima Cas9, a veces corta donde no debería.
Científicos de la Unidad Max Planck para la Ciencia de los Patógenos en Berlín y la Facultad de Medicina de la Universidad Martin Luther Halle-Wittenberg ahora informan una variante Cas9 que aumenta la especificidad de la edición del genoma.
Para que Cas9 corte un objetivo de ADN, necesita ser dirigido al sitio objetivo por lo que se llama un ARN guía.
La guía ARN contiene la secuencia complementaria al sitio objetivo de ADN, que funciona como un código postal para guiar a Cas9 a su objetivo.
“Sin embargo, a veces, Cas9 también puede cortar secuencias de ADN que son muy similares al objetivo real, conocido como fuera de objetivos“, explica Emmanuelle Charpentier, director de la Unidad Max Planck para la Ciencia de los Patógenos.
Esta actividad no deseada de CRISPR-Cas9 puede conducir a imprecisiones en la edición del genoma.
“Un corte no deseado en el lugar equivocado del genoma humano puede tener profundas consecuencias.
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Por lo tanto, los científicos están tratando de optimizar la especificidad de Cas9 utilizando diferentes enfoques.
En el estudio actual, el equipo de investigadores de Berlín y Halle se centró en un dominio evolutivamente conservado de Cas9, conocido como hélice de puente.
Los investigadores encontraron que la hélice del puente desempeña un papel crítico en el mecanismo por el cual Cas9 interactúa con su sitio objetivo de ARN y ADN guía.
Identificaron un grupo de residuos de aminoácidos que hacen contacto con el esqueleto de fosfato del ARN guía, lo que facilita la formación de un bucle estable, que es esencial para la actividad de Cas9.
En dicho bucle, el ARN guía unido a Cas9 se empareja con la cadena complementaria de la secuencia diana de ADN mientras se desplaza la segunda cadena de ADN, permitiendo así que Cas9 corte ambas cadenas de ADN.
Los investigadores generaron nuevas variantes de Cas9 al cambiar estos residuos de aminoácidos y encontraron que varias variantes cortan con mucha menos frecuencia en sitios fuera del objetivo que la enzima Cas9 original.
Además muestran que una de las variantes identificadas, llamada R63A/Q768A, aumentó la especificidad de edición de genes de Cas9 también en células humanas.
“Nuestros resultados proporcionan una nueva base para una mayor optimización de CRISPR-Cas9.
Demuestran la necesidad de obtener más conocimiento sobre la bioquímica de los sistemas CRISPR-Cas para mejorarlos aún más“, dice Charpentier.
Fuente: MPG
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