Nuevo fármaco previene las placas de amiloide, un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer

En modelos animales, el nuevo compuesto moduló una enzima clave, reduciendo o eliminando la producción de fragmentos de proteína problemáticos.

Las placas de amiloide son características patológicas de la enfermedad de Alzheimer (EA):

Grupos de proteínas mal plegadas que se acumulan en el cerebro, interrumpen y matan las neuronas y dan como resultado el deterioro cognitivo progresivo que es característico del trastorno neurológico generalizado.

En un nuevo estudio, publicado en la Revista de Medicina Experimental (JEM), investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, el Hospital General de Massachusetts y otros lugares identificaron un nuevo fármaco que podría prevenir la EA modulando, en lugar de inhibiendo, una enzima clave involucrada en la formación de placas amiloides.

En estudios que utilizaron roedores y monos, los investigadores informaron que se descubrió que el medicamento era seguro y eficaz, allanando el camino para posibles ensayos clínicos en humanos.

“La enfermedad de Alzheimer es una condición extraordinariamente compleja y multifacética que, hasta ahora, ha desafiado el tratamiento efectivo, y mucho menos la prevención“, dijo el autor principal Steven L. Wagner, PhD, profesor en el Departamento de Neurociencias de la Facultad de Medicina de UC San Diego .

“Nuestros hallazgos sugieren una terapia potencial que podría prevenir uno de los elementos clave de la EA“.

Las placas de amiloide están compuestas por pequeños fragmentos de proteínas llamados péptidos beta amiloides (Aβ).

Estos péptidos son generados por enzimas llamadas β-secretasa y γ-secretasa, que escinden secuencialmente una proteína llamada proteína precursora amiloide en las superficies de las neuronas para liberar fragmentos Aβ de diferentes longitudes.

Algunos de estos fragmentos, como Aβ42, son particularmente propensos a formar placas y su producción es elevada en pacientes con mutaciones que los predisponen a la EA de inicio temprano.

Se han realizado varios intentos para tratar o prevenir la EA mediante el uso de fármacos que inhiben la β-secretasa o la γ-secretasa, pero muchos de estos fármacos han demostrado ser altamente tóxicos o inseguros en los seres humanos, probablemente porque se requieren β-secretasa y γ-secretasa. para escindir proteínas adicionales en el cerebro y otros órganos.

En cambio, Wagner y sus colegas investigaron el potencial terapéutico de los fármacos conocidos como moduladores de γ-secretasa o GSM, que en lugar de inhibir la enzima γ-secretasa, alteran ligeramente su actividad de modo que produce menos péptidos Aβ que son propensos a formar placas mientras continúan produciendo deberes que escinden otras proteínas objetivo.

“Los GSM ofrecen la capacidad de mitigar las toxicidades basadas en mecanismos asociados con los inhibidores de la γ-secretasa”, dijo Wagner.

En el nuevo estudio de JEM, los investigadores crearon un nuevo GSM y lo probaron en ratones, ratas y macacos.

Descubrieron que dosis bajas y repetidas de GSM eliminaban la producción de Aβ42 en ratones y ratas, sin causar efectos secundarios tóxicos.

El fármaco también fue seguro y eficaz en macacos, reduciendo los niveles de Aβ42 hasta en un 70 por ciento.

El nuevo GSM se probó luego en un modelo de ratón de EA de inicio temprano, tratando a los animales antes o poco después de que comenzaran a formar placas amiloides.

En ambos casos, el nuevo GSM disminuyó la formación de placa y redujo la inflamación asociada a la placa, que se cree que contribuye al desarrollo de la enfermedad.

Los hallazgos sugieren que el nuevo GSM podría usarse de manera profiláctica para prevenir la EA, escriben los autores, ya sea en pacientes con mutaciones genéticas que aumentan la susceptibilidad a la EA o en casos en los que se han detectado placas amiloides mediante escáneres cerebrales.

“En este estudio, hemos caracterizado farmacológicamente un GSM potente que, basado en sus atributos preclínicos, parece igualar o exceder la potencia de cualquier GSM previamente probado“, dijo el coautor Rudolph Tanzi, PhD, profesor de neurología en la Facultad de Medicina de Harvard y director de la Unidad de Investigación de Genética y Envejecimiento del Hospital General de Massachusetts.

“Los ensayos clínicos futuros determinarán si este prometedor GSM es seguro en humanos y podría usarse para tratar o prevenir eficazmente la enfermedad de Alzheimer”.

Fuente: UC San Diego News Center